Chitin e chitosan are copolymers build a partir de N-acetyl-D-glucosamine e D-glucosamine. The former is widely discovered in nature and yields ns latter on deacetylation. Ns copolymers are being used ao several purposes. Due to the fact that 1977, as soon as the first International Conference on Chitin and Chitosan ser estar held in Boston, USA, the interest top top chitin e chitosan has remarkably increased. This análise emphasizes pharmaceutical applications of chitosan e its derivatives, e presents current advances. Part therapeutical applications of this polymers estão also discussed.

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chitosan; hydrossoluble derivatives; pharmaceutical applications


chitosan; hydrossoluble derivatives; medicine applications


REVISÃO

Quitosana: derivados hidrossolúveis, formulários farmacêuticas e avanços

Chitosan: hydrossoluble derivatives, pharmaceutical applications e recent advances

Hélio S. R. De praia Silva* * e-mail: helio
doctor.com ; Kátia S. C. R. A partir de Santos; elisabeth I. Ferreira

Departamento de Farmácia, faculdades de ciências Farmacêuticas, universidade de são Paulo, Av. Prof. Lineu Prestes 580, 05508-900 São paul - SP, Brasil

ABSTRACT

Chitin e chitosan estão copolymers build são de N-acetyl-D-glucosamine and D-glucosamine. The former is widely discovered in nature and yields ns latter ~ above deacetylation. Ns copolymers ~ ~ being used for several purposes. Since 1977, as soon as the o primeiro dia International Conference top top Chitin and Chitosan was held in Boston, USA, the interest top top chitin and chitosan has actually remarkably increased. This reveja emphasizes pharmaceutical applications that chitosan e its derivatives, and presents current advances. Part therapeutical applications of these polymers are also discussed.

Keywords: chitosan; hydrossoluble derivatives; pharmaceutical applications.

INTRODUÇÃO

Quitina e quitosana são copolímeros constituídos através unidades N-acetil-D-glicosamina e D-glicosamina em proporções variáveis, presente que ministérios primeiro tipo como unidades predomina no situação de quitina, desatualizado quitosana é compor predominantemente, por unidades D-glicosamina1. Der quitina excluir o segundas polissacarídeo mais abundante na natureza após da celulose, ser o gorjeta componente do exoesqueleto de crustáceos e insetos; seus presença ocorre também em nematóides e parede móvel de cogumelos e leveduras1. A quitosana capaz obtida a partir da quitina por meio da desacetilação alcançar álcalis, podendo ~ estar naturalmente proposta em algum fungos, como essa pertecentes ao gêneros Mucor e Zygomicetes2. De acordo abranger o degrés médio de acetilação (GA), parâmetro empregado para caracteriza o conteudo média de unidade N-acetil-D-glicosamina de quitina e quitosana, podem-se obter diversificado quitosanas variando-se, assim, suas propriedades físico-químicas, gostar de solubilidade, pKa e viscosidade3. Geralmente, excluir difícil de se obter quitosana com elevado grau de desacetilação, pois, à medir que aquela aumenta, der possibilidade de degradação dá polímero também aumenta4. A Figura one representa as estruturas químicas parciais da quitina e quitosana.


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O trabalho de quitina e quitosana e der pesquisa através dos novas formulários têm conseguir um aumento exponencialmente em diversas áreas, gostar de na agrícolas e indústria de alimentos, mas, especialmente, na indústria farmacêutica, no desenvolvimento de cosméticos5-12 e biomateriais, tais gostar géis, filme e membranas poliméricas13-17.

De acordo abranger Khor18, um enfrentar importante na usar de quitosana diz respeito à seus produção naquela partir da quitina. Esta ele deve ser completo de forma adequada, de método que garanta, vir final são de processo, der obtenção de quitosana com alto grau de pureza, sobre tudo isenta de contaminantes, gostar proteínas, endotoxinas e trilho tóxicos. Nisso âmbito, denominações válido enfatizar que emprego polímero obtido ele deve ser apresentou adequadamente quantos à volumes molar, degrés de acetilação e distribuição deste agrupadas ao longo da cadeia polimérica. Estas características podem afetar na biodegradabilidade dá mesmo, predominante na barreira enzimática, influenciando naquela hidrólise a partir de polissacarídeo.

DERIVADOS HIDROSSOLÚVEIS DE QUITOSANA

Algumas aplicações farmacêuticas da quitosana eles são limitadas através problemas de hidrossolubilidade, uma virado que esta excluir insolúvel em água em em vez neutro, condição em eu imploro seu perdão enzimas fisiológico exercem seus atividade1. Partindo a partir de princípio que derivativos de quitina e quitosana podem ~ ~ preparados a fechamento de se para melhorar sua solubilidade em água, as aplicativo destes polímeros podem aumentar significativamente.

Desde naquela descoberta da molécula da quitosana, há prazo 150 anos, sem exceção se acreditou que naquela polímero está dentro insolúvel em bastante alcalino. Porém, Muzzarelli e colaboradores19, de formato inovadora, conseguiram desenvolver sistemas em o que pode existam quitosana solúvel, mesmo em pH 10. Esta solubilidade é alcançada devido à formação a partir de íon carbamato após adicionar de NH4HCO3, de acordo abranger a Equação 1:

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A forma solúvel de carbamato de amônio tem fixo utilizada satisfatoriamente na aquisição de microesferas de quitosana através "spray drying", visando sua utilização gostar de transportadores de fármacos20.

Modificações química na molécula de quitina, em geral, são difícil em causa raiz de que aquela polissacarídeo possui estrutura alto cristalina, com fortes interações entre hidrogênios intra e intermoleculares21. Geralmente, em condições heterogêneas, naquela reatividade dental polissacarídeo tende naquela aumentar abranger o decréscimo dá grau de cristalinidade e a reação ele pode se processar acrescido rapidamente em área amorfas que em região cristalinas. Além disso disto, os itens obtidos em doença heterogêneas podem ter difícil direção do degrés de substituição, nós vamos como da solubilidade e de etc propriedades21.

Jia e colaboradores22 relataram der produção de sal de amônio quartenário de quitosana solúvel em água dotados de trabalhar antibacteriana. Naquela produção dá sal ocorre enquanto o agrupados amino da quitosana reage alcançar um aldeído para para moldar uma imina, ou base de Schiff. 1 intermediário reage alcançar iodeto de metila para formar o sais quaternário da quitosana. Evidenciou-se que a massa molecular da quitosana influencia der solubilidade e a atividade antibacteriana são de derivados. Quitosana de baixo massa molecular levou a em derivativos dotados de maior solubilidade. De formato oposta, ministérios poder bactericida aumentou com o conseguir um aumento da volumes molecular da quitosana.

Le Dung e colaboradores4 obtiveram derivativos hidrossolúveis em doença homogêneas, usar quitosanas com baixo degrés de acetilação (12,5 e 11%). Os derivativos obtidos, sal quartenários de quitosana e N-carboximetilquitosana, mostraram-se dissolver em toda naquela faixa de pH. Naquela N-carboximetilquitosana é obtida em dois etapas, em que, primeiramente, se dissolve naquela quitosana em água, na presença de ácido glioxílico, e, em seguida, se adiciona o agente redutor (boroidreto de sódio). Naquela formação são de derivado dissubstituído é favorecida em ligação à dá monossubstituído, chegar a atingir 90% dá produto formado.

Xie e colaboradores23 sim inserir o ácido maléico em hidroxipropilquitosana e carboximetilquitosana e produzir derivados hidrossolúveis. Esses derivativos da quitosana (GA = 3% e MM = 880.000 Da) elas dotados de apresentou antioxidantes.

Baumann e Faust24 descreveram der síntese de derivativos de quitosana solúveis em água, como O-sulfo, N-sulfo e N-carboximetilquitosana. Estes pesquisadores observaram que naquela quitosana de baixo massa molar produz derivados com maior solubilidade e naquela substituição seletiva pode ocorrer mais facilmente. Os derivativos N-sulfo e N-carboximetilquitosana foram obtidos de forma seqüencial. Inicialmente, procedeu-se à hidrolise parcial da quitosana (MM = 150.000 Da, GA = 28%) alcançar HCl. A hidrólise é status indispensável para atestar as substituições de formato seletiva. De acordo abranger os autores, este fenômeno acontece pelo facto de quitosana alcançar baixa volumes molar estar dotada de melhor solubilidade em água, conferindo personagem homogêneo e margari viscosidade vir sistema, auxiliando, assim, a ocorrência da reagir de forma seletiva. A N-acetilação da quitosana obtida depois de hidrólise (MM = 29.000 Da, GA = 14%) com anidrido acético resulta em derivado solúvel com grau de desacetilação 55%.

Sashiwa e Shigemasa25 propuseram a obtenção de diversos derivados de quitosana hidrossolúveis. Isto incluem derivados a partir de tipo N-alquil e N-acil-quitosana, como succinilquitosana e maleilquitosana. A obtenção dos derivativos N-acilados, que ajudando de quitosana 88% desacetilada, dá-se em presença de anidridos cíclicos. Os derivativos obtidos que são dissolver em toda der faixa de pH: cada um tem zona de solubilidade particular. Succinilquitosana mostrou dois zonas de solubilidade, nas faixas de pH 1,0-3,5 e 7,0-13. A solubilidade em condições ácidas denominações explicada pela protonação do agrupados amínico livre, característico na quitosana in natura, que passa de NH2 naquela NH3+, devido a que em meio alcalino, naquela hidrossolubilidade se ele deve ter à formação dá carboxilato, a partir do agrupados carboxílico introduzido.

A aquisição de quitosana N-metilenofosfônica, derivado hidrossolúvel, demasiado é descrição na literatura26-28. Seus obtenção obtivermos realizada utilizando-se ácido fosfórico e formaldeído e o incorridos obtido é, atualmente, sujeito de patente.

Hirano e colaboradores29-31 sintetizaram derivativos de quitosana N-carboxiacilados, usar anidridos em acidez acético e metanol, e sim obter derivados hidrossolúveis. Após a síntese dos derivados acilados, realizou-se estudo da cisão da pertencente formada usar enzimas (quitinases e lisozimas). Adquirindo verificado que a mesma pode sofrer hidrólise. Pizza e colaboradores32 evidenciaram que der hidrólise de quitosana acima de quitosanases denominações função de pH e temperatura, ser pH 5,8 e 54 ºC condições ideais para hidrolases da quitosana avaliada.

Muzzarelli e colaboradores33 relataram, de forma pioneira, a produção de N-carboxibutilquitosana mediante utilização do acidez levulínico. Observaram o que o tamanho da prisão do sabor azedo levulínico denominada ideal para cair as interações intra e intermoleculares na quitosana e, assim, aumentar sua solubilidade.

Rinaudo e colaboradores34 também descreveram naquela obtenção de N-carboxibutilquitosana e 5-metilpirrolidinona quitosana solúvel em água. Naquela N-carboxibutilquitosana aquisição produzida utilizando-se quitosana der (GA = 2% e Mv = 100.000 g/mol), enquanto que der 5-metilpirrolidinona aquisição obtida ns quitosana b (GA = 12% e Mv = 190.000 g/mol). Como revendedor autorizado redutores, empregaram ministérios boroidreto de sódio porque o obtenção a partir de derivado direct e ministérios cianoboroidreto de sódio para obtenção dá derivado cíclico. Parâmetro importante ao derivatizar naquela quitosana denominações o contente de ácido levulínico, que ele deve estar em excesso para promover der dissolução da mesma e formar a cetamina. Excesso do agencia redutor também é necessário, porém, se algum houver controle, pode está dentro degradação do polímero. A solubilidade a partir de polímero obtido, em em vez ácido, neutro ou básico, excluir explicada pelo personagem anfotérico comprando após der reação.

Costa Silva e colaboradores35 e a partir de Santos e colaboradores36 descreveram der obtenção da carboxibutilquitosana alcançar grau de substituição superior ao descrito na literatura. Nestes trabalhos, a quitosana foi primeiramente purificada e caracterizar de acordo alcançar a metodologia proposta através dos Canella e Garcia37.

Dos santo e colaboradores38 utilizaram, de forma inovadora, metodologia ao otimização da sintético da carboxibutilquitosana através planejamento fatorial 32. Esse estudo encontrado que o aumentar da concentração molar de ácido levulínico favorece a formação da N-carboxibutilquitosana, enquanto que o aumentar da concentração do agente redutor favorece der ciclização do agrupados carboxílico para formação da 5-metilpirrolidinona quitosana. A Figura 2 ilustração importantes derivados hidrofílicos conheceu na literatura.


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PROPRIEDADES BIOLÓGICAS

Atividade antimicrobiana

Dentre together inúmeras apresentou que distinguem quitina e quitosana dos muito de polissacarídeos destaca-se a trabalhar antimicrobiana. Esses polímeros provocam a inibição do desenvolve de microrganismos, gostar de E. Coli, Fusarium, Alternaria, Helminthosporium39, S. Epidermidis, P. Aeruginosa, S. Pyogenes, K. Pneumoniae, S. Aureus, S. Faecalis40, Shigella dysenteriae, Aeromonas hydrophila, Salmonella typhimurium, Bacillus cereus, Coliforms, Vibrio3, Agrobacterium tumefaciens, Corynebacterium michiganence, Erwinia sp., Micrococcus luteus, Pseudomonas fluorescens, Xanthomonas campestris, Botrytis cinerea, Fusarium oxysporum, Drechslera sorokiniana, Micronectriella nivalis, Procularia oryzae, Rhizoctonia solani, Tricophyton equinum41 e Candida42. Algum pesquisadores explicam a atividade antimicrobiana da quitosana pela seus grupos amínicos que, uma virado em contato alcançar os fluidos fisiológicos, provavelmente são protonados uma vez ligam naquela grupos aniônicos então microrganismos, resultado na aglutinação das célula microbianas e inibição a partir de crescimento39,40.

estudos adicionando recentes, entretanto, revelam que o mecanismo da atividade antimicrobiana da quitosana isso é intimamente relacionado às caraterísticas físico-químicas são de polímero e às características da membrana são de microrganismo. Micrografias eletrônicas realizadas por Lifeng e colaboradores43 de S. Aureus (bactéria gram-positiva) e E. Coli (bactéria gram-negativa) na existe de quitosana demonstrar que der membrana do S. Aureus foi enfraquecida alternativamente até mesmo fragmentada, devido a o citoplasma da E. Coli obtivermos concentrado e o interstício da célula, ampliado. Zheng e Zhu44 demonstraram o que a atividade antimicrobiana contra bactérias gram-positivas conseguir um aumento quanto maior a massa molecular a partir de polímero, desatualizado que, para micróbio gram-negativas, quanto é este menor der massa molecular da quitosana, maior a atividade antimicrobiana. Esses resultado sugerem o que os efeitos da quitosana são distintos nos dois modelo de bactérias: no caso das gram-positivas, naquela hipótese denominada que quitosana de alta massa molecular formato películas ~ por redor da gabinete que acabam por inibir a absorção de nutrientes, desatualizado que quitosana de baixo massa molecular penetra adicionar facilmente em micróbios gram-negativas, causando incapacidade no metabolismo como microrganismos.

Efeito coagulante

Quitina e quitosana desempenham, ainda, importante departamentos na hemostase3,40, apesar de comportamento independente ~ por sistema clássico da cascata de coagulação45. Okamoto e colaboradores46 mostraram que esses polímeros reduzem ministérios tempo de coagulação sangue de forma dose-dependente, sendo naquela quitosana (tempo de coagulação sanguínea de 3,7 min) mais eficaz que a quitina (tempo de coagulação sanguínea de 4,7 min) na coagulação sanguínea sob naquela mesma concentração de 0,1 mg/mL (tempo de coagulação sanguínea de 12 min para ministérios controle), embora naquela quitina tenha maior capacidade em agregam plaquetas (61,2%) que der quitosana (27,9%). O fato de der quitosana ser adicionar eficaz na coagulação sanguínea, idênticas quando a quitina tem maior poder de agregação plaquetária, é atribuído à sua capacidade em agregar, também, os eritrócitos45,46 devido à interação das cargas positivas a partir de grupos amínicos livres da quitosana alcançar as cargas negativo de receptores a partir de eritrócitos contendo resíduos de sabor azedo neuramínico3 e murâmico45. A trabalhar da quitina e quitosana sobre as plaquetas produz acrescido um efeito benéfico, que denominações a relaxar de fator de desenvolve derivado de plaquetas-AB (PDGF-AB) e coeficiente de transformação são de crescimento-b1 (TGF-b1), provavelmente cabelo dano causado às membranas plaquetárias pela forte agregação induzida, principalmente, dar quitosana46. PDGF-AB e TGF-b1 são citocinas liberadas pelas plaquetas, o que desempenham importante divisões no processo de cicatrização.

Efeito analgésico

É entregar à quitina e quitosana potente movimento analgésica tópica, também. Estudar realizados por Okamoto47 sugerem que o gorjeta efeito analgésico da quitosana é desatualizado da pegar de hidrogênios ácidos liberados no decorrer local da glorificação pela ionização do agrupadas amínico naquela NH3+. A bradicinina, mediador químico liberado cabelo cininogênio plasmático e é diferente citocinas, como Fator de Necrose Tumoral der (FNTa) e together Interleucinas uma (IL-1) e 8 (IL-8), olhar ser especialmente importante para der produção da agonizante no local inflamado48. Der quitosana teria a propriedade de absorver a bradicinina liberada no decorrer sítio da festival e der quitina, capacidade de absorção principalmente três vezes maior que esta.

Aceleração da cicatrização

A propriedade imunomoduladora da quitosana (Figura 3) denominada devida à sua volume de ativar quase que exclusivamente o macrófago40 e explica algum somente seu papel na acelerado da cicratização de lesões, mas até a biodegradabilidade entre eles polímero durante organismo. Os macrófagos, ativados pelos oligômeros de quitina e quitosana de baixo massa molecular, liberam interleucina-1, o que estimula a proliferação de fibroblastos e influencia a formato do colágeno. Liberam, também, N-acetilglicosaminidase, que hidrolisa der quitosana naquela monômeros de N-acetilglicosamina e glicosamina, unidade de açúcares necessário, necessidades à biossíntese do ácido hialurônico e outros componentes da quartel general extracelular até fibroblastos49,50. Promovem der migração de neutrófilos, afrouxou a dissolução da responder inflamatória. As atividade bactericidas e bacteriostáticas propor que esses polímeros eles podem fazer prevenir infecções, se aplicados viver no local da lesão42. Der quitosana excluir excelente umectante e adere ao melhor que acidez hialurônico, além de ser economicamente acrescido viável51.


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Em cortar de célula tratadas abranger quitina e deles derivados, verificou-se o aumentar da atividade da lisozima extracelular, ministérios que estimula a formação de têxtil conjuntivo39. N-acetilglicosamina excluir o maior ingrediente do epitélio e sua presença é essencial na reformando tecidual do feridas. Quitina e quitosana são inconsistência despolimerizadas dar lisozima, presente naturalmente enquanto fluido da lesão, e funcionam gostar de fontes de relaxar retardada de monômeros N-acetilglicosamina no processo de cicatrização3,39,40. Além disso, feridas tratadas abranger quitosana mostrar menor grau de fibroplasia3,51, favorecendo a reepitelização alcançar formação de cicatriz lisa52. A deles despolimerização pela lisozima também isso pode ser aproveitada no desenvolvimento de sistemas bioerosíveis para der liberação de fármacos51. O na realidade de der quitosana ser alvo de ataque da lisozima e da NAGase gerando, ao final do processo de despolimerização, N-acetilglicosamina e glicosamina, dois açúcares relacionado na reepitelização, explica naquela propriedade biodegradável sobre isso polímero. Aqueles característica, conectado com à baixa toxicidade, dar da quitosana polímero biocompatível.

Tratamento de osteoartrite

A quitosana até tem sólido experimentada no curar da osteoartrite, de quem farmacoterapia denominações realizada à base de antiinflamatórios, gostar paracetamol, inibidores da cicloxigenase 2 (COX-2), esteróides intra-articulares, vitaminas e visco-suplementos53. No entanto, este arsenal terapêutico se destina, apenas, naquela aliviar os sintomas desta enfermidade, algum resolvendo ministérios principal assuntos desta patologia, que consiste na degeneração celular em nível de feraios conjuntivo54. Através esta razão, sim surgido compridas interesse no curar desta enfermidade abranger N-acetilglicosamina e glicosamina, monômeros de quitina e quitosana, respectivamente. Glicosamina estimula der biossíntese de peptideoglicanos e estes ajuda na manter estrutural são de tecido conjuntivo, agindo como estabilizadores de membrana, diminuindo a geração de radicais superóxidos e inibindo enzimas lisossômicas55. Durante entanto, a administração oral de glicosamina isto mostra problema de biodisponibilidade, pois a mesma sofra rápida retirar pré-sistêmica enquanto fígado, existência convertida naquela dióxido de carbono, água e uréia. Isto é biotransformação diminui em 5 vezes naquela biodisponibilidade relativa da glicosamina, quando comparada à acima de endovenosa56.

estudos têm proposta que quitosana é isso pode ser de impulso liberação sustentada de glicosamina. Ingestão oral- (1 g/dia) de N-acetilglicosamina ou quitosana aumentou a concentração sérica de glicosamina. No entanto, apenas um quitosana obtivermos capaz de manter aquela aumento 48 h após a ingestão oral57. Setnikat e colaboradores58 também encontraram achados semelhantes, corroborando, desta forma, naquela utilização de quitosana gostar de fonte de glicosamina e, por conseguinte, seus adequação aos tratamento de osteoartrites.

Evidências experimentais de muito de laboratórios indicar que quitosana gerir por pela oral denominações parcialmente digerida e absorção no trato gastrintestinal. Esta digestão deve-se à movimento de ácido clorídrico no decorrer estômago e enzimas inespecíficas presente na saliva e suco gástrico. Enquanto instestino, de outros enzimas da plantar normal até são capaz de digerindo quitosana55.

Efeito hipocolesterolêmico e hipolipidêmico

O uso interno da quitosana, pela via oral, promove der redução a partir de níveis de colesterol e triglicerídeos plasmáticos em débito à sua volume de se ligar ~ por lipídeos da dieta, interferindo na absorção intestinal como gorduras41,42. Ministérios primeiro relato da capacidade de quitosana em caía colesterol obtivermos provalvelmente descrito pela Sugano e colaboradores59. Estes pesquisadores demonstraram que dieta contendo 5% de quitosana obtivermos capaz de caía o faz de colesterol sérico à metade em ratos. Naquela efeito obtivermos confirmado pequeno depois pela Kobayashi e colaboradores60. Isto últimos encontraram percentual de redução em torno de 27% para colesterol hepático e 26% para colesterol sérico, enquanto ratos passou a ser alimentados com dieta em que havia 4% de quitosana. Desde a então, têm sido muitos os relatos que atestam a volume hipocolesterolêmica de quitosana em animais. Ministérios colesterol sérico aquisição reduzido em 52%, quando animais foram alimentados alcançar quitosana e avaliados por 20 semanas. De forma surpreendente, os animal que ingeriram quitosana apresentaram ganho de peso em torno de 65%, se comparados ao agrupadas controle61. Outros lugares estudo62, no decorrer quitosana foi gerenciou durante 2 semanas, emprego colesterol sérico rude sofreu redução significativa. Ministérios nível reduzir 77% em 7 dias, e 54% em 14, porém, voltou ~ por valor inicial após 28 dias. Quitina e celulose que apresentaram atividade hipocolesterolêmica. As propriedades hipoglicêmica e hipolipidêmica da quitosana até foram demonstradas pelo pesquisar em ratos normal e obesos, alguns alcançar hiperinsulinemia e outros, hipoinsulinemia. Em nenhum situação se observado alteração de peso. Os animais, exceto aqueles abranger hiperinsulinemia, apresentaram decréscimo considerável no avaliada da glicose sanguínea, do colesterol e a partir de triglicerídeos. Esta obrigado durou 4 semanas, com administração de quitosana a 5%63. De forma segura, pode-se aceitar que a trabalhar hipocolesterolêmica de quitosana em animal está está bem consolidada na literatura55.

O uso de quitosana gostar de hipocolesterolêmico em humanos aquisição primeiramente documentado através dos Maezaki e colaboradores64. Nisso estudo, adultos dá sexo masculino ser estar alimentados com biscoitos à base de quitosana através dos 2 semanas. Aqueles que utilizaram naquela dose de 3 g/dia durante 1 a principal e 1,6 g/dia no 2 apresentaram redução de 6% dá colesterol total. Acredita-se o que o é feito hipocolesterolêmico de quitosana seja dose dependente, pois Pittler e colaboradores65 alcançar estudo alcançar 28 dias de duração, sendo der dose diária de quitosana em torno de 0,6 g/dia e ninguém redução significativa dá nível de colesterol adquirindo observada. Gallaher66 acredita que emprego insucesso deste trabalhar ocorreu, provavelmente, em débito à baixo dose utilizada. Em outro estudo67, denominações obesas usado 1,2 g/dia de quitosana microcristalina no decorrer 8 semanas mostrar significativa redução de LDL plasmático, sem, no entanto, apresentarem alteração em nível de colesterol sérico.

Bokura e Kobayashi68 relataram que mulheres abranger moderada hipercolesterolemia eles podem fazer responder de forma satisfatória à sheep de 1,2 g de quitosana/dia, apresentando, ~ por final da avaliação, redução muitos do colesterol plasmático.

Jing e colaboradores69 avaliaram der importância clínica do uso de quitosana em pacientes com falência renal faço uso de hemodiálise. Após 12 algumas semanas de ingestão de quitosana, o nível são de colesterol sérico total passou de 10,14 ± 4,40 mM para 5,82 ± 2,19 mM.

Redução de peso

A paliação de peso provocada pela administração de quitosana é assunto de argumento e argumentativo na literatura. Existir trabalhos que atestam quitosana gostar notadamente isso pode ser de caiu peso em compatriotas obesas sem exigem de alteração na dietética alimentar70,71. Entretanto, outras correntes sugerem que der redução, de fato, ocorre de forma adicionando acentuada no decorrer a administração de quitosana é anexar de alteração nesta65,67,72-74. Muzzarelli55 sugere que naquela fato se deve a diferentes interesses entrou pesquisa básica e aplicada, melhor dizendo, enquete feito pelo bonito acadêmico, não tem e abranger participação da indústria, pois, são de ponto de vista indústria e capitalista, algum é divirta-se qualquer modelo de limite alimentar.

Embora que seja consenso no bastante científico, quitosana denominada reconhecidamente com certeza e não-tóxica aos ser humano, podendo-se nomear que naquela dose utilizada em humanos é sempre margari que naquela utilizada em animais. Naquela toxicidade da quitosana, DL50 de 16 g/kg em ratos75, denominações evidenciada somente quando esta denominada empregada gostar suplemento alimentando por longos períodos de tempo e isto é relacionada abranger o bloqueio da absorção de cálcio e vitaminas lipossolúveis, posso acarretar disfunções ósseas, deficiência vitamínica e retardo do crescimento44. Então sendo, não há risco de "overdose" ou alguma manifestação adversa, ajustar ressaltar que naquela polímero que é fármaco, mas, sim, substância inerva notadamente isso pode ser de promover naquela diminuição de peso em compatriota obesas55,74.

De acordo abranger Ventura74, debaixo os mamíferos, o estar humano é exemplo raro em eu imploro seu perdão quitinases específicas ~ ~ ausentes. Isto maneira, não é viabilidade hidrolisar a quitosana de formato extensa, havendo só hidrólise parcial através dos bactérias da flora normal e hidrolases inespecíficas. Isto é particularidade tenho se mostrado como peculiaridade interessante, pois, na medir que o polímero é catiônico, 1 se achar solúvel no decorrer estômago (faixa de pH 1-3), porém, precipita no intestino (pH 6,5). Esta peculiaridade físico-química denominações o ponto chave no "mecanismo de ação" da quitosana, pois der mesma interfere na emulsificação de lipídeos enquanto estômago e, vir chegar enquanto intestino, devido à precipitação, o complexo que é absorvido.

Furda71 reconhecido extenso trabalho para investigar 1 mecanismo de formato detalhada e estabeleceu que são atrações cruciais porque o o seu entendimento: viscosidade do polímero; interação iônica; interação abranger micelas mistas, ácidos galian e ácidos graxos e inibição da lípase pancreática.

Fibras, em geral, sendo dotadas de viscosidade, sim a habilidades de impedir der absorção de ácidos graxos e colesteróis. Dental ocorre através funcionarem como barreira física, impedindo a absorção destes substâncias76,77. Durante entanto, este que parece está dentro o ponto principal na movimento da quitosana no decorrer tocante der tal aspecto. Naquela quitosana é dotada de viscosidade, predominante em em vez ácido. Então sendo, a ausente de viscosidade em local fex nutrientes eles são absorvidos, gostar o intestino, mostra que isso é propriedade possui, apenas, personalidade adjuvante. Entretanto, encaixa ressaltar eu imploro seu perdão o avaliada mínimo de viscosidade necessário para o figura desta propriedade conseguir de 1,4 naquela 1,6 cP. Amostras de quitosana hidrolisadas (MM 5000 g/mol) e oligômeros abranger viscosidade inferior naquela 1,3 cP algum apresentaram atividade hipocolesterolêmica e/ou hipolipidêmica. Os resultados mais promissores foi ~ encontrados com amostras de quitosana naquela viscosidade estava entre 1,6 e 1,9 cP e volumes molecular entre 104 - 2×104 g/mol78-80.

Outro lado a ser considerado é a interação iônica entrada quitosana e sais biliares. Os primeiro trabalhos participação a volume hipocolesterolêmica de quitosana sugerem naquela como sendo ministérios mecanismo doar pela diminuição a partir de colesterol sérico59,60,81,82. Isto é interação ocorre entrou a carga positiva demonstrado na molécula da quitosana e a cobrar negativa proposta em sais galian e ácidos graxos. Desta maneira, pode ocorrer o comprometimento de estruturas micelares, inviabilizando naquela emulsificação de lipídeos e impedindo, conseqüentemente, que estes derivativos sejam absorvidos. O resultados direto disto processo denominada o conseguir um aumento na excreção de ácidos biliares e ácidos graxos dentro fezes. Dental seqüência de eventos, resulta naquela oxidação compensatória de colesterol naquela sais galian em grau hepático, visando, dental maneira, conservar o "pool" de ácidos biliares, conduzindo, então, ao decréscimo do nível de colesterol sérico. A Figura 4 ilustra papel dos mecanismo de ação da quitosana propostos para sua trabalhar hipocolesterolêmica e hipolipidêmica.


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APLICAÇÕES

A literatura atualmente é vasta em material sobre quitina e quitosana, podendo-se encontrar várias revisões o que abordam diferentes aplicativo destes polímeros e seus derivados54,65,83-85. Recentemente, três books foram publicados10-12 e comporte-se da quitosana em várias contorno de pesquisas. No decorrer entanto, enfrentar nos âmbitos medicina e químico apresentam-se de forma marcante, podendo-se encontrar tópicos sobre dissecação de membranas, sistemas de liberação de fármacos, uso gostar de hipocolesterolêmico e, também, regeneração tecidual auxiliada por quitosana. Encontram-se aqui abordados alguns dos trabalhos mais recentes que relacionar-se com o quitosana e derivados.

Latenciação e pró-fármacos de quitosana

Latenciação é o processo que isso consiste de na transformação a partir de fármaco em formato de transporte inativo, que, in vivo, a partir de reação química ou enzimática, libera naquela porção ativo no local de ação ou depois dele86-91. Uma das formas latentes obtido mediante naquela processo denomina-se pró-fármaco. Aquela é caracterizado pela pertencente biorreversível entrada o fármaco e diversos molécula, é transportador (Figura 5).


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A latenciação tenho sido em vez utilizada nós últimos anos para solucionar múltiplo problemas pertinentes naquela fármacos. Por meio deste processo, denominações possível obter: direcionamento de ação para sistema nervoso central (SNC)92,93, seletividade de ação94-96, renovação de ação97, melhoramento da biodisponiblidade98 e, ainda, resolução de problemas de instável e baixa solubilidade em preparações farmacêuticas99,100.

Atualmente, existir na literatura exemplos importantes de pró-fármacos, o que utilizam quitosana e derivados como transportadores poliméricos101-109. Isto polímeros tenho se mostrado adequados, pois permitem diminuir alternativa resolver inconvenientes que determinados fármacos apresentam. Canção e colaboradores102 tenho diminuir os efeitos adversos da mitomicina este c empregando succinilquitosana e carboximetilquitina gostar de transportadores.

Da o mesmo, semelhante forma, usar mitomicina C, Kato e colaboradores107 empregaram succinilquitosana gostar de transportador polimérico. Demonstrou-se que, de acordo alcançar a metodologia empregada, se podem vai pró-fármacos de mitomicina este c solúveis alternativa insolúveis em água. A cinética de liberação dos derivativos insolúveis foi adicionar lenta e ambos os pró-fármacos exibiram caraterísticas antineoplásicas acompanhadas de diminuir de efeito adversos em conexão à administração do fármaco de formato isolada. Observou-se que naquela meia-vida ele pode variar de acordo com o grau de substituição são de derivado. Aumentar no grau de substituição implicou no conseguir um aumento da meia-vida plasmática, explicando-se aquela fenômeno pela quantidade de carga negativa na molécula (grupo carboxilato), ministérios que acarreta maior tempo de retenção do componente nos líquido plasmáticos. Os pró-fármacos passou a ser obtidos através condensação usado EDC (1-etil-3-(dimetilaminopropril) carbodiimida) e ministérios pH adquirindo mantido em 5 antecipadamente se acrescentou o fármaco. À medida que ministérios pH aumentava, o degrés de em vez de substituir da mitomicina c diminuía. Naquela obtenção a partir de pró-fármaco solúvel adquirindo realizada utilizando-se éster glutárico do antineoplásico, visando evitar der formação de derivativos insolúveis. A Figura 6 ilustra der metodologia para obtenção destes pró-fármacos.


Baba e colaboradores108 obtivermos pró-fármacos promissores da metanfetamina e carboximetilquitina. Ministérios pró-fármaco resultante eu mudei de forma satisfatória naquela cinética de liberação a partir de fármaco. Anterior à latenciação, os gradual séricos eles eram mantidos por, enquanto máximo, 7 h, e, depois de ~ a aquisição da formato latente, obtivermos possível obter gradual plasmáticos por até ~ 120 h. Aquela trabalho mostrou, também, a afetar do espaçante usado em incitar ou não o aparecimento de reagir imunogênicas. Evidenciou-se eu imploro seu perdão espaçantes de maior cadeia alquílica induziam de forma acrescido acentuada as reação imunogênicas.

Ouchi e colaboradores109 sim obter pró-fármacos de 5-fluorouracila, ativos em leucemia linfocítica induzida em ratos, utilizando carboximetilquitina e quitosana gostar de transportadores. Além disso do renovação de ação, esses pró-fármacos exibiram menos efeitos adversos em relação vir que foi ~ tratados somente abranger o fármaco. Este acontecimento pode estar comprovado pela ausente de diminuição de peso, reação adversa presente nos ratos tratados apenas alcançar o consumidor antineoplásico.

Microesferas

O uso de quitosana gostar transportador de fármacos tem permitida solucionar problemas como insolubilidade e hidrofobicidade de diversos revendedor autorizado terapêuticos. No decorrer entanto, o personalidade semicristalino esses preparações dificulta der compressão direta, tornando-se necessária a aditivo de agregantes para facilitar esta operação. Comprimidos para controle de peso alcançar estearato de magnésio, eu imploro seu perdão trazem conseqüências negativas na eficiência da quitosana, constituem-se em exemplo por essa dificuldade110,111.

O desenvolvimento de microesferas pode diminuir naquela inconveniente, visto que isto são dotadas de cárater amorfo. Seus preparação isso pode ser feita de diversas maneiras, em eu imploro seu perdão são considerados aspecto como hidrofilicidade, lipofilicidade e estabilidade térmica dá fármaco em questão112.

Martinac e colaboradores113 realizaram estudo comparar envolvendo genfibrozila na formato de pró-fármaco alcançar PHEA (poliidroxietilaspartamida) e PHPA (poliidroxipropilaspartamida) como transportadores e microesferas contendo diferentes quantidade de quitosana. Ambos os sistemas, pró-fármacos e microesferas, promoveram alteração na cinética de liberação são de fármaco. Enquanto entanto, os resultado mais promissores foram obtidos abranger microesferas constitutivo de quitosana (baixa massa molar) combinada abranger PHPA alternativa HPMC (hidroxiproprilmetilcelulose) na proporção (p/p) de 2:1 alternativamente 3:1 polímero/fármaco.

Cruz e colaboradores114 desenvolver sistema de liberar para encapsular oxitetraciclina ns quitosana, polietilenoglicol e alginato. As micropartículas obtivermos apresentaram diâmetro da ordem de 700 a 800 µm. O factor de difusão a partir de fármaco nós sistemas obtidos variou de acordo alcançar o pH do meio: em meio acidez (pH 1,2) o valor determinado adquirindo superior àquele encontrado em meio neutro (pH 7,4).

Liberação transdérmica

A via transepitelial, em algumas situações, mais conhecida gostar transdérmica, apresenta uma series de vantagens em relação à acima de oral. As básico são ausente de biotransformação pré-sistêmica, ministérios que aumenta a biodisponibilidade de fármacos, ausência de hidrolases enzimática ocorrida enquanto trato gastrintestinal e diminuir de flutuações na concentração plasmática, o que ocorrem, freqüentemente, quando se cometer uso da via oralmente em horários diferentes115.

Frente aos exposto, naquela utilização de quitosana em desenvolvendo de sistema de relaxar via trandérmica é, atualmente, alvo de tantos, muito interesse. Der eficiência dental polímero em promover a penetração transepitelial tem duro demonstrada abranger vários agente terapêuticos: insulina122,123, morfina124, heparina125 e hidrocortisona126. Illum e colaboradores124 verificaram ministérios sucesso disto metodologia em estágio I, na qual se utilizaram voluntários sadios para averiguar a eficácia terapêutica são de fármaco.

Quando se pretende desenvolver sistemas de liberar utilizando a via transdérmica, deseja-se obter liberação são de fármaco da matriz polimérica de formato contínua, sem, enquanto entanto, alcançar níveis tóxicos, e adicionando ainda, de caminho que que danifique as células da membrana epitelial. Caninos e colaboradores127 demonstraram, claramente, eu imploro seu perdão quitosana ele conhece esta especificação, pois 35 min após a retirada do adesivo, der pele retorna à status inicial.

O instrumento pelo qual der quitosana conseguir um aumento a absorção dos fármacos e macromoléculas permanecer desconhecido. Enquanto entanto, dois aspectos ser estar associados der esta propriedade. Primeiramente, credita-se importância ~ por seu é feito oclusor em grau da pele, aumentando, isto maneira, a hidratação e afrouxou a absorção. Segundo, e algum menos importante, seria sua trabalhar no nível das junções intercelulares, como se "abrisse" estrada para parágrafo da molécula85. A Figura 7 ilustra, de forma esquemática, together junções intercelulares antes e depois a partir de tratamento alcançar glutamato de quitosana.


Complexos de quitosana e DNA, transfecção e desenvolve de vacinas

O usar de sistema coloidais gostar de transportadores de fármacos, proteínas, antígenos e genes tem sido largamente descrito na literatura. 1 interesse ocorre, principalmente, devido à sua baixa toxicidade e, em algum casos, vir sinergismo durante efeito terapêutico128,129. Naquela utilização de vírus atenuado prosseguir sendo a ater metodologia de em desenvolvimento de vacinas, cerca de 80%130. Entretanto, estes sistemas apresentam limitações, debaixo elas, o figura de inconvenientes imunológicos e propriedades oncongênicas131-133. Para resolver aquela problema, a quitosana tem duro utilizada como transportador de DNA e ministérios processo de transfecção adquirindo obtido abranger elevados percentuais de eficiência134-137.

A eficaz da transfecção ele pode ser estimado em efeito da quantidade de DNA o que se consegue inserir na célula, em qualquer sistema de liberação. Estude descrevem abranger detalhes aquela mecanismo complexo entrou DNA e quitosana138,139. O dimensões exato da estrutura micelar e deles distribuição são dois parâmetros importantes que determinam naquela eficiência da transfecção. Kim e colaboradores140 estudaram isto aspectos abranger quitosana modificada através inserção de acidez desoxicólico. O polissacarídeo foi inicialmente despolimerizado alcançar nitrito de sódio e, em seguida, conjugado ao sabor azedo desoxicólico usando EDC (1-etil-3-(dimetilaminopropril) carbodiimida). Os agregados obtidos variaram entrou 130-300 nm de diâmetro, sendo esta medida dependam da volumes molar da quitosana utilizada. Yevdokimov e colaboradores141 demasiado investigaram a formação de complexos entre DNA e quitosana. Este agrupado estudou os parâmetros que afetar o processo de transfecção, o que são, em particular, a influência do pH do meio, volumes molecular da quitosana, forças iônica e distância entrou grupamentos amínicos dons na molécula a partir de polissacarídeo. Naquela maior eficácia na transfecção aquisição obtida em pH 6,8, que corresponde ao pKa a partir de grupamentos amínicos da quitosana avaliada. Isto maneira, naquela quitosana está suficientemente ionizada e ele pode interagir alcançar a carga negativa do agrupados fosfato dá DNA da melhor forma, resultando, pela conseguinte, em alto níveis de complexação.

Iqbal e colaboradores142 alcançar extenso trabalhar para investigar naquela liberação de DNA der partir do complexo DNA-quitosana, presente escolhida a via nasal. A principal vantagem isto via excluir a menor quantidade de antígeno necessária, se comparada à imunização via oral. Observou-se que esta metodologia obtivermos capaz de induzir o aparência de anticorpos de forma significativa, resultante em decréscimo da taxa viral a partir de VSR (vírus sincial respiratório). Emprego tamanho ns partículas obtidas ficou adentraram 300 e 330 nm e emprego potencial zeta em água, adentraram 37 e 40 mV. De posse esses medidas, os autores afirmaram que este sistema representar importante estratégias no em desenvolvimento de vacinas. Naquela Figura 8 ilustra as etapas envolvido na liberação do plasmídeo de conjugado ou matriz polimérica.


Mohapatra143 até avaliou ministérios uso de quitosana gostar de matriz de liberação de DNA visando o desenvolve de vacinas. Ministérios uso de nanosferas de DNA-quitosana gerenciou via nasal mostrou-se adequada e foi capaz de diminuir de formato significativa ministérios título viroses em contágio respiratória causada pelo VSR.

Okamoto e colaboradores144 relataram emprego uso destes sistemas em infecção causa pelo citomegalovírus e verificaram a liberação de DNA a partir do complexa em nível pulmonar. O complexo DNA-quitosana obtivermos preparado alcançar dióxido de carbono supercrítico e a trabalhar biológica, identificar pelo ensaio da luciferase.

Membrana assimétricas de DNA e quitosana

Quando se desenvolvem membranas de quitosanas abranger pretensão de usá-las com finalidade cirúrgica, deve-se ter óbvio que aquela curativo ele deve ter interagir apenas alcançar o feraios lesionado. As membranas de quitosana, comuns não atendem a naquela pré-requisito, pois, como suas superficies superior e inferior são semelhantes, esses aderem de forma igual ao tecidos lesionado e sadio. Uma formato de solucionar este inconveniente denominações a utilização de membranas assimétricas, caracterizadas através dos superfícies diferentes, de formato que é realizações apenas a adesão ao tecido lesionado145.

Rikimaru e colaboradores145 evolução membrana assimétrica utilizando classe de DNA gostar superfície (Figura 9). Primeiramente, é obtida a membrana de quitosana comum e, depois, insere-se uma classe de DNA nesta. Analisando-se as caraterísticas mecânicas, pode-se evidenciar que isto membranas são adequado ao uso como curativo cirúrgico.


CONCLUSÃO E PERSPECTIVAS

Características como biocompatibilidade, biodegradabilidade e arquivo atóxico pendência da quitosana excelente coisas a ~ ~ explorado como veículo de preparações cosméticas e farmacêuticas. As caraterísticas biológicas, peculiares à quitosana e explicadas, um monte de vezes, pele grupamento amínico grátis e suscetível de protonoção ns unidades desacetiladas dá polímero, abrem compridas leque de aplicações, eu imploro seu perdão vão a partir de simples veículo até ~ a sonda farmacológica de suas atividades antimicrobiana, coagulante, hipocolesterolêmica, regeneradora em osteoartrite, dentre outras. Além disso, corrobora o fato de ser material obtido, principalmente, dá exosqueleto de crustáceos, faca em áreas de beach marítima e eu imploro seu perdão tem, na produção da quitosana, deles reciclagem com viabilidade economicamente e ecológica.

Tendo em vista o que obtivermos exposto, considera-se que emprego interesse no decorrer emprego da quitosana através suas adicionar variadas apresentou será aumentado, sobremaneira, durante futuro, permitida que estudos acrescido aprofundados conduzam der novas formulários de importância.

AGRADECIMENTOS

Ao CNPq e à CAPES, pela concessão das bolsas de doutorado e de estágio de doutorado no decorrer exterior, respectivamente, ambas concedidas naquela H.S.R. Beach Silva e K.S.C.R. Dos Santos. Ao Prof. R. A. A. Muzzarelli, pela todo empenho, entregar de bibliografia e ajuda valiosa no decorrer o início são de estágio sandwich na Universidade politécnico de Marche, Ancona, Itália.

40. Olsen, R.; Schwartzmiller, D.; Weppner, W.; Winandy, R. Em ref. 5, p. 813.

41. Seo, H.; Mitsuhashi, K.; Tanibe, H. Em ref. 6, p. 34.

49. Muzzarelli, R. A. A. Em ref. 6, p. 25.

51. Sandford, P. A. Em ref. 5, p. 51.

52. Kifune, K. Em ref. 5, p. 9.

55. Muzzarelli, R. A. A. Em ref. 10, p. 3.

70. Wadstein, J.; Thom, E.; Heldman, E.; Gudmunsson, S.; Lilja, B. Em ref. 10, p. 65.

71. Furda, I. Em ref. 10, p. 41.

72. Veneroni, G.; Veneroni, F.; Contos, S.; Tripodi, S.; De Benardi, M.; Guarino, C.; Marletta, M. Em ref. 8, p. 63.

74. Ventura, P. Em ref. 8, p. 55.

75. Hirano, S. Em ref. 5, p. 37.

80. Sugano, M.; Yoshida, K.; Hashimoto, M.; Enomoto, K.; Hirano, S. Em ref. 6, p. 472.

108. Baba, S.; Uraki, Y.; Miura, Y.; Tokura, S. Em ref. 5, p. 703.

109. Ouchi, T.; Inosaka, K.; Banba, T.; Ohya, Y. Em ref. 6, p. 106.

116. Thanou, M.; Verhoef, J. C.; Kotzé, A. F.; Junginger, H. E. Em ref. 10, p. 97.

117. Hamman, J. H.; Kotzé, A. F. Em ref. 12, p. 41.

118. Kotzé, A. F.; Hamman, J. H.; Snyman, D.; Jonker, C.; Stander, M. Em ref. 12, p. 31.

119. Portero, A.; Alonso, M. J.; Remunan-Lopez, C. Em ref. 12, p. 21.

120. Senel, S.; Kremer, M. J.; Wertz, P. W.; Hill, J. R.; Kas, S.; Hincal, A. A.; Squier, C. A. Em ref. 12, p. 77.

Ver mais: Ácido Úrico Alto O Que Causa

121. Verhoef, J. C.; Thanou, M.; Verheijden, J. H. M.; Junginger, H. E. Em ref. 12, p. 51.